С завершением Второго Вселенского собора оканчиваются арианские смуты, беспокоившие Церковь около двух веков. Однако новый пятый век принес и новые споры, которые волновали церковное сознание более трех столетий. Эти споры назовут потом христологическими, т.к. их предметом был Богочеловек Иисус Христос.

Некоторым богословам казалось нелогичным учение Церкви об образе соединения в Иисусе Христе божественной и человеческой природы. Они не понимали, как неограниченная природа Бога и ограниченная природа человека могут существовать в одном Лице Богочеловека. Желая дать этому учению разумное и понятное объяснение, они отошли от истинного учения Церкви.

Первыми, кто стал сомневаться в церковном учении, были два епископа Диодор Тарсийский и Феодор Мопсуетский. Они учили, что Пресвятая Дева Мария родила человека Христа, с Которым Бог был соединен только нравственно и обитал в Нем, как в храме. Поэтому они называли Иисуса Христа богоносцем, а не Богочеловеком, а Пресвятую Деву Марию — Христородицей, а не Богородицей. Их ученик Несторий, ставший к тому времени Константинопольским патриархом, решил сделать это учение достоянием всей Церкви.

Главным защитником православного взгляда о Богочеловечестве Христа стал епископ Александрийский Кирилл. Благодаря ярким и запоминающимся посланиям ему удалось убедить императора Феодосия созвать в 431 году III Вселенский Собор. На нем около трехсот епископов отвергли учение Нестория и определили, что Господь Иисус Христос есть совершенный Бог и совершенный Человек, а Пресвятую Деву Марию достойно и праведно именовать Богородицей.

Император не захотел утверждать решения Собора, так как они были направлены против его друга Нестория. Более того, он повелел всех активных деятелей собора взять под стражу. После таких решительных действий пришли в волнение константинопольские монастыри. Знаменитый в то время подвижник преподобный авва Далматий собрал иноков столичных монастырей и при многочисленном стечении народа, с пением псалмов, с горящими светильниками, отправился ко дворцу императора. Он просил у Феодосия освободить православных епископов из заключения и утвердить определения Вселенского собора.

Появление аввы Далматия, всеми уважаемого старца, который 48 лет не выходил из своего монастыря, произвело сильное впечатление на императора, и он согласился с решениями Собора.

Самым яростным противником Нестория среди столичного монашества был Евтихий, монах одного из константинопольских монастырей. Опровергая Нестория, он впал в противоположную крайность. Евтихий стал учить, что в Иисусе Христе человечество было поглощено Божеством и потому в Нем следует признавать только одну Божественную природу. Это учение известно в церковной истории под именем монофизитства (от греческого «монос» — один и «фисис» — природа).

В 451 году, через двадцать лет после третьего Вселенского собора, православные святители вновь собрались, чтобы разобрать взгляды Евтихия и опровергнуть другую (монофизитскую) крайность в понимании природы Богочеловека. Это был самый многочисленный церковный собор. В его заседаниях участвовали более шестисот епископов. Они отвергли учение Евтихия и его единомышленников, а также сформулировали православное вероучение, чуждое крайностей несторианства и монофизитства. Оно состоит в понимании личности Иисуса Христа как истинного Бога и истинного Человека, в Котором Божество и человечество соединяются неслитно, нераздельно, неизменно и неразлучно.

Собор закончил свою работу, однако волнения в Церкви не прекратились. Большинство сторонников Евтихия не желали принимать соборного постановления, считая его возвратом к несторианству. В результате продолжавшихся споров на христианском Востоке родились и до наших дней существуют крупные национальные Церкви, находящиеся в разделении с Церковью Православной.

Коренные жители Египта, известные под именем коптов, образовали коптскую монофизитскую Церковь. Вместе с ними уклонились в монофизитство абиссинцы (эфиопы).

Армянская Церковь также не приняла постановлений IV Вселенского собора, но скорее по недоразумению, чем из-за приверженности монофизитству. Армянские епископы не смогли присутствовать на четвертом Вселенском соборе. В это время их страна была захвачена персами. В плену был замучен армянский патриарх. Между тем в Армению приходили монофизиты и распространяли слух, что на IV Соборе восстановлено несторианство. Эти недоумения усиливались благодаря преследованию императорскими властями тех, кто не желал отречься от монофизитства. Монофизитские беженцы спасались в Армении. В результате этих событий на соборе армянских епископов в 491 году были отвергнуты постановления IV Вселенского Собора. С этого времени Армянская Церковь отпала от союза с Церковью Вселенской.